Vad är en peptidomimetisk?

May 27

En peptidomimetisk är en förening som är utformad för att efterlikna en biologiskt aktiv peptid, men har strukturella skillnader som ger större fördelar för dess funktion som en drog. Till exempel skulle en peptidomimetisk som är utformad för att efterlikna ett hormon har större stabilitet och vara mer tillgängliga för sina målreceptor att sända signaler. En peptid är en stor molekyl består av aminosyror som är kopplade med peptidbindningar. Peptidhärmande kan ha onaturliga aminosyror eller andra ovanliga föreningar för att stabilisera deras struktur eller ändra deras biologiska aktivitet.

Anledningen till intresset för peptider är att många har signifikant biologisk aktivitet. Detta innebär att de kan fungera som hormoner och signalmolekyler för det centrala nervsystemet och immunförsvaret. Peptider kan påverka ett brett spektrum av cellulär aktivitet, bland dem matsmältning, reproduktion, och känslighet för smärta. Många peptid verksamhet är av intresse som mål för läkemedel, men det kan vara svårt för dem att passera membranet för att ange en cell. Också, peptider som inte gör det i en cell är ofta instabila.

Peptidhärmande konstruerades först för att begränsa konforma rörlighet av peptiden - med andra ord, den grad till vilken den kan böjas. Med peptider fixerade på plats gör det mer sannolikt att de kommer att reagera med sin önskade målet och begränsar oönskade biverkningar. Ett annat mål är att öka deras stabilitet. Införlivandet av onaturliga föreningar i deras ryggrad gör det mycket mindre sannolikt att dessa nya föreningar kommer att brytas ned av de enzymer som bryter ner peptider och peptidhärmare.

Peptider består av kedjor av aminosyror förbundna genom en peptidbindning mellan karboxiterminalen i en aminosyra och aminoterminalen av nästa. Det finns många sätt på vilka peptidomimetika kan ändras. En peptidomimetiska kan ha peptidbindningen förskjuts helt och ersätta den med beta aminosyror, vilka innehåller två extra kolatomer mellan amino- och karboxiterminalen i två närliggande aminosyror. Detta kan ge upphov till ett brett spektrum av konfigurationer som är biologiskt aktiva och motståndskraftig mot nedbrytning.

Organiska kemister har identifierat många andra sätt att ersätta peptidbindningen. Dessutom är sidokedjor ofta ändras, ibland genom tillsats av cykliska peptider. Dessa är peptider i vilka aminoterminalen och karboxiterminalen i samma molekyl är länkade. Alla dessa förändringar är oftast utformade för att öka stabiliteten i peptidomimetisk.

Andra faktorer att tänka på när syntetiserande peptidomimemetics är optimal passform för bindningsstället och om att göra strategiska regioner gynnar vara i vattenlösning eller i membran. Transport över biologiska membran är ytterligare en faktor som kan förbättras genom den riktade syntesen av ett peptidomimetisk. En detaljerad kunskap om målet är skyldig att fatta dessa beslut.

Denna strategi har varit mycket värdefulla för att identifiera nya aktiva föreningar. Vissa framgångsrika läkemedel har utvecklats med hjälp av denna metod, inklusive en peptidomimetisk hämmare av angiotensin converting enzyme (ACE), som används för att behandla högt blodtryck och andra villkor. Andra peptidomimetiska hämmare inkluderar de utformats för att utlösa cancerceller att gå in i programmerad celldöd, så kallad apoptos. Flera forskningslabb har haft framgång med denna teknik i modellsystem, och minst en patentsökt i detta område.

Syntesen av peptidomimetika kan vara med design för en specifik förening eller stora bibliotek kan syntetiseras och screenas. Ett exempel på det senare tillvägagångssättet använder kombinatorisk kemi. Detta är strategin att syntetisera ett stort antal molekyler som är strukturellt besläktade. Biblioteket av föreningar som produceras kan sedan screenas för aktiva föreningar.

Området peptidomimetisk designen korsar ett antal vetenskapliga discipliner. Framgången för identifiering biologiskt aktiva föreningar från bibliotek av peptidomimetiska föreningar är mycket högre än den från screening bibliotek av peptider. Med de frekventa fördelarna med ökad stabilitet och tillgänglighet till sitt mål, är området peptidhärmare växer.